Berandasehat.id – Sebuah penelitian baru-baru ini memberikan informasi baru tentang mengapa SARS-CoV-2, virus di balik pandemi COVID-19, mungkin menimbulkan gejala ringan pada awalnya, namun kemudian, pada sebagian pasien, bisa berakibat fatal sekitar seminggu setelah terinfeksi.

Para peneliti USC menunjukkan bahwa tahapan penyakit yang berbeda berhubungan dengan virus corona yang bertindak berbeda pada dua populasi sel yang tidak sama.

Penelitian yang dipublikasikan di Nature Cell Biology mungkin memberikan peta jalan untuk mengatasi badai sitokin dan reaksi kekebalan berlebihan lainnya yang menyebabkan COVID-19 menjadi serius.

Tim peneliti menemukan bahwa ketika SARS-CoV-2 menginfeksi target fase pertama, yaitu sel-sel di lapisan paru-paru, dua protein virus bersirkulasi di dalam sel-sel tersebut—satu yang berfungsi untuk mengaktifkan sistem kekebalan dan yang kedua, secara paradoks, memblokir sinyal, mengakibatkan sedikit atau tidak ada peradangan.

Tim juga menemukan jalur kedua yang terkadang diambil virus untuk memasuki sel kekebalan. Jalur alternatif ini menghambat kemampuan virus untuk bereproduksi dan mencegah produksi protein penghambat sinyal kekebalan kedua. Protein pertama kemudian mampu memicu peradangan yang merajalela terkait dengan gejala yang parah.

“Ada dua tahap yang bekerja melalui jalur sinyal yang berbeda,” kata Rongfu Wang, Ph.D., profesor pediatri dan kedokteran di Keck School of Medicine of USC. “Dengan jalur normal, semuanya berjalan normal, dan virus bereplikasi. Ketika sel-sel kekebalan tubuh menangkap virus, replikasinya rusak, tetapi virus tersebut menghasilkan banyak molekul pemberi sinyal peradangan yang disebut sitokin.”

Dalam percobaan di laboratorium, para ilmuwan dari Keck School of Medicine mengidentifikasi obat yang dapat meredakan peradangan pada sel kekebalan manusia yang terinfeksi SARS-CoV-2 dan mengurangi gejala pada tikus, sehingga menunjukkan bahwa ada kemungkinan untuk mencegah badai sitokin yang mematikan.

Menjelajahi peradangan pada COVID-19

Wang dan rekan-rekannya memulai dengan dua pertanyaan inti terkait: Mengapa begitu sedikit peradangan yang terlihat pada sel paru-paru akibat SARS-CoV-2? Dan bagi orang-orang yang tidak sembuh dalam tujuh hingga 10 hari pertama, mengapa gejalanya menjadi jauh lebih buruk?

Para peneliti memulai dengan menyaring semua protein SARS-CoV-2 untuk melihat protein mana yang mengatur produksi sitokin. Pencarian mereka menghasilkan dua hasil: protein yang disebut NSP14, yang menyebabkan peradangan, dan protein lain yang disebut ORF6, yang meredakannya.

Tim menindaklanjuti temuan ini dengan serangkaian eksperimen menyeluruh yang mencakup reaksi protein-protein, rangkaian sel manusia dan hewan, model laboratorium, serta sampel jaringan dan cairan dari pasien COVID-19.

Inilah gambaran yang muncul: Ketika virus corona memasuki sel lapisan paru melalui titik masuk yang diketahui, protein ACE2 pada permukaan sel, baik NSP14 dan ORF6, diproduksi di dalam sel. ORF6 bertindak sebagai pelindung membran yang mengelilingi inti sel, secara efektif membungkam sinyal peradangan.

“Dalam populasi sel paru ini, ORF6 menggantikan NSP14 sehingga tidak ada sitokin yang diproduksi,” kata Wang, yang juga merupakan Ketua Penelitian Terapi Sel di Rumah Sakit Anak Los Angeles. “Bahkan jika NSP14 mengambil tindakan, ORF6 tidak membiarkannya masuk ke dalam inti sel. Pintunya tertutup, sehingga produksi sitokin diblokir sepenuhnya.”

Temuan dampak langsung virus corona terhadap pertahanan alami tubuh

Meskipun SARS-CoV-2 diduga mempengaruhi sel kekebalan, hingga saat ini belum ada gambaran jelas tentang cara kerjanya. Tim peneliti Keck School memberikan banyak pencerahan mengenai topik ini.

Mereka memetakan proses bagaimana SARS-CoV-2 berinteraksi dengan sel kekebalan, yang umumnya kekurangan protein ACE2 di permukaannya. Wang dan rekan-rekannya menemukan bahwa sel-sel kekebalan membawa virus ke dalam melalui protein membran yang disebut TLR1, yang bertindak sebagai semacam sensor virus sebagai bagian dari garis pertahanan pertama tubuh.

Alih-alih protein lonjakan virus corona yang terkenal menempel pada sel-sel ini, SARS-CoV-2 justru terhubung menggunakan salah satu protein selubung pada permukaannya.

Sifat pintu masuk terpisah ini mencegah produksi ORF6, menghilangkan sinyal anti-peradangan. Protein proinflamasi NSP14 kemudian mendorong sel kekebalan untuk mengirimkan sitokin yang dapat menyebabkan gejala serius dan terkadang fatal seperti yang terlihat pada COVID-19 stadium lanjut.

Salah satu bukti yang paling mencolok adalah sel kekebalan manusia yang direkayasa secara genetis sehingga tidak memiliki protein TLR1 tidak menunjukkan tanda-tanda respons peradangan saat terinfeksi SARS-CoV-2. Ketika dua jenis sel lain yang biasanya kekurangan ACE2 diubah sehingga memiliki TLR1 di permukaannya dan kemudian terpapar SARS-CoV-2, virus corona dapat masuk.

Studi ini tidak hanya memperluas pemahaman kita tentang infeksi COVID-19 tetapi juga memberikan petunjuk baru tentang cara menangani tahap akhir penyakit yang serius ini.

Dalam percobaan dengan tikus, mengobati COVID-19 dengan obat yang memblokir TLR1 menghasilkan kelangsungan hidup yang lebih lama dan penurunan berat badan yang lebih sedikit dibandingkan dengan kelompok kontrol yang tidak diobati.

Implikasi yang lebih besar dari temuan ini menunjukkan bahwa COVID-19 pada tahap awal paling baik diatasi dengan mencoba menghalangi replikasi virus, sedangkan terapi pada tahap selanjutnya harus berfokus pada menjinakkan peradangan.

“Peradangan adalah masalah utama dalam banyak penyakit,” kata Wang. “Jika bisa mengendalikan peradangan, Anda bisa mengendalikan banyak penyakit. Tergantung pada situasinya, Anda bisa mengaktifkan sistem kekebalan ketika ada sesuatu yang salah atau menenangkannya ketika tidak ada yang salah.” (BS)