Berandasehat.id – Diet tinggi lemak dapat menyebabkan peradangan dan penumpukan lemak di hati, suatu kondisi yang dikenal sebagai penyakit hati steatosis. Penyakit ini, yang juga dapat disebabkan oleh berbagai macam stres metabolik jangka panjang seperti konsumsi alkohol yang tinggi, dapat menyebabkan sirosis hati, gagal hati, dan akhirnya kanker.

Salah satu faktor risiko terbesar untuk mengembangkan kanker hati adalah diet tinggi lemak. Terkait fenomena itu, sebuah studi baru dari MIT mengungkap bagaimana diet tinggi lemak mengubah sel-sel hati dan membuatnya lebih rentan menjadi kanker.

Para peneliti menemukan bahwa sebagai respons terhadap diet tinggi lemak, hepatosit dewasa di hati kembali ke keadaan yang belum matang, seperti sel punca. Ini membantu mereka bertahan hidup dalam kondisi stres yang diciptakan oleh diet tinggi lemak, tetapi dalam jangka panjang, hal itu membuatnya lebih mungkin menjadi kanker.

“Jika sel dipaksa untuk menghadapi stresor, seperti diet tinggi lemak berulang kali, mereka akan melakukan hal-hal yang akan membantu untuk bertahan hidup, tetapi dengan risiko peningkatan kerentanan terhadap tumorigenesis,” kata Alex K. Shalek, direktur Institut Rekayasa Medis dan Ilmu Pengetahuan (IMES), Profesor J. W. Kieckhefer di IMES dan Departemen Kimia.

Peneliti Institut Koch untuk Penelitian Kanker Integratif di MIT, Institut Ragon MGH, MIT, dan Harvard, dan Institut Broad MIT dan Harvard juga mengidentifikasi beberapa faktor transkripsi yang tampaknya mengendalikan pembalikan ini, yang mereka yakini dapat menjadi target yang baik untuk obat-obatan guna membantu mencegah perkembangan tumor pada pasien berisiko tinggi.

Shalek; Ömer Yilmaz, profesor biologi MIT dan anggota Institut Koch; dan Wolfram Goessling, wakil direktur Program Ilmu Kesehatan dan Teknologi Harvard-MIT, adalah penulis senior studi ini, yang diterbitkan di Cell.

Mahasiswa pascasarjana MIT Constantine Tzouanas, mantan postdoc MIT Jessica Shay, dan postdoc Massachusetts General Brigham Marc Sherman adalah penulis pertama bersama dari makalah tersebut.

Pembalikan sel

Dalam studi baru para peneliti ingin mengetahui apa yang terjadi pada sel-sel hati ketika terpapar diet tinggi lemak, gen mana yang diaktifkan atau dinonaktifkan saat hati merespons stres jangka panjang ini.

Untuk melakukan itu, para peneliti memberi makan tikus dengan diet tinggi lemak dan melakukan sekuensing RNA sel tunggal pada sel hati mereka pada titik waktu penting saat penyakit hati berkembang.

Hal itu memungkinkan mereka untuk memantau perubahan ekspresi gen yang terjadi saat tikus mengalami peradangan hati, hingga jaringan parut dan akhirnya kanker.

Pada tahap awal perkembangan ini, para peneliti menemukan bahwa diet tinggi lemak mendorong hepatosit, jenis sel yang paling melimpah di hati, untuk mengaktifkan gen yang membantu mereka bertahan hidup di lingkungan yang penuh tekanan.

Itu termasuk gen yang membuat mereka lebih tahan terhadap apoptosis dan lebih mungkin untuk berproliferasi.

Pada saat yang sama, sel-sel tersebut mulai mematikan beberapa gen yang penting untuk fungsi hepatosit normal, termasuk enzim metabolisme dan protein yang disekresikan.

Menurut Tzouanas hal itu benar-benar terlihat seperti pertukaran, memprioritaskan apa yang baik untuk sel individu agar tetap hidup di lingkungan yang penuh tekanan, dengan mengorbankan apa yang seharusnya dilakukan oleh jaringan secara kolektif.

Dia menambahkan bahwa beberapa perubahan ini terjadi segera, sementara yang lain, termasuk penurunan produksi enzim metabolisme, bergeser secara bertahap dalam jangka waktu yang lebih lama.

Hampir semua tikus yang diberi diet tinggi lemak akhirnya mengembangkan kanker hati pada akhir penelitian.

Ketika sel berada dalam keadaan yang lebih belum matang, tampaknya sel tersebut lebih mungkin menjadi kanker jika terjadi mutasi di kemudian hari, kata para peneliti.

“Sel-sel ini telah mengaktifkan gen yang sama yang akan mereka butuhkan untuk menjadi kanker. Mereka telah bergeser dari identitas matang yang seharusnya akan menurunkan kemampuan mereka untuk berkembang biak,” kata Tzouanas.

Dia menekankan begitu sel mendapatkan mutasi yang salah, maka sel tersebut benar-benar akan melaju kencang dan mereka telah mendapatkan keuntungan awal dalam beberapa ciri khas kanker.

Para peneliti juga mengidentifikasi beberapa gen yang tampaknya mengatur perubahan yang mengembalikan hepatosit ke keadaan yang belum matang.

Sementara penelitian ini berlangsung, obat yang menargetkan salah satu gen ini (reseptor hormon tiroid) disetujui untuk mengobati bentuk parah penyakit hati steatosis yang disebut fibrosis MASH. Dan, obat yang mengaktifkan enzim yang mereka identifikasi (HMGCS2) sekarang sedang dalam uji klinis untuk mengobati penyakit hati steatosis.

Target potensial lain yang diungkapkan oleh penelitian baru ini adalah faktor transkripsi yang disebut SOX4, yang biasanya hanya aktif selama perkembangan janin dan di sejumlah kecil jaringan dewasa (tetapi bukan hati).

Meskipun tikus dalam penelitian ini mengembangkan kanker dalam waktu sekitar satu tahun, para peneliti memperkirakan bahwa pada manusia, prosesnya kemungkinan berlangsung lebih lama, mungkin sekitar 20 tahun.

Hal itu akan bervariasi antar individu tergantung pada diet mereka dan faktor risiko lain seperti konsumsi alkohol atau infeksi virus, yang juga dapat mendorong sel hati kembali ke keadaan belum matang.

Para peneliti kini berencana untuk menyelidiki apakah perubahan yang terjadi sebagai respons terhadap diet tinggi lemak dapat dibalikkan dengan kembali ke diet normal, atau dengan mengonsumsi obat penurun berat badan seperti agonis GLP-1.

Mereka juga berharap untuk mempelajari apakah faktor transkripsi yang mereka identifikasi dapat menjadi target yang baik untuk obat-obatan yang dapat membantu mencegah jaringan hati yang sakit menjadi kanker. (BS)