Berandasehat.id – Obesitas bisa menjadi pangkal masalah kesehatan serius dalam jangka panjang. Obesitas menyebabkan hipertensi, selanjutnya tekanan darah tinggi memicu penyakit kardiovaskular, dan penyakit jantung dan pembuluh darah adalah penyebab utama kematian di seluruh dunia.

Meskipun hubungan antara lemak dan tekanan darah tinggi jelas merupakan inti dari rantai mematikan ini, dasar biologisnya telah lama tidak jelas. Muncul pertanyaan: Apa yang ada pada lemak yang memengaruhi fungsi pembuluh darah dan pengendalian tekanan darah?

Kini, sebuah studi baru menunjukkan bagaimana lemak beige termogenik, sejenis jaringan adiposa, berbeda dari lemak putih, yang membantu tubuh membakar energi, secara langsung membentuk pengendalian tekanan darah.

Berdasarkan bukti klinis bahwa orang dengan lemak cokelat memiliki kemungkinan hipertensi yang lebih rendah, para peneliti menciptakan model tikus yang tidak dapat membentuk lemak beige (depot lemak termogenik pada tikus yang paling mirip dengan lemak cokelat manusia dewasa) untuk mengamati apa yang terjadi ketika jaringan ini hilang.

Tim peneliti menemukan bahwa hilangnya lemak beige meningkatkan sensitivitas pembuluh darah terhadap salah satu hormon vasokonstriksi terpenting (angiotensin II), dan bahwa memblokir enzim yang terlibat dalam pengerasan pembuluh darah dan mengganggu sinyal normal dapat memulihkan fungsi pembuluh darah yang sehat pada tikus.

Hasil istudi yang dipublikasikan di Science, mengungkap mekanisme yang sebelumnya tidak diketahui yang mendorong tekanan darah tinggi dan mengarah pada terapi yang lebih tepat yang menargetkan komunikasi antara lemak dan pembuluh darah.

Telah diketahui bahwa obesitas meningkatkan risiko hipertensi dan penyakit kardiovaskular, tetapi biologi yang mendasarinya belum pernah sepenuhnya dipahami, menurut Paul Cohen, kepala Laboratorium Metabolisme Molekuler Weslie R. dan William H. Janeway.

“Sekarang kita tahu bahwa bukan hanya lemak itu sendiri, tetapi jenis lemak, dalam hal ini, lemak beige—yang memengaruhi bagaimana pembuluh darah berfungsi dan mengatur tekanan darah seluruh tubuh,” ujarnya.

Tak semua lemak sama

Cohen dan rekan-rekannya sangat menyadari bahwa lemak cokelat menyimpan petunjuk untuk misteri hipertensi. Ditemukan pada bayi baru lahir, hewan, dan beberapa orang dewasa (biasanya di sekitar leher dan bahu), lemak cokelat membakar energi dan menghasilkan panas, tidak seperti sepupunya yang lebih dikenal, lemak putih, yang menyimpan kalori.

Penelitian sebelumnya dari laboratorium tersebut menunjukkan bahwa individu dengan lebih banyak lemak cokelat memiliki peluang yang jauh lebih rendah untuk mengalami hipertensi dan gangguan kardiometabolik lainnya.

Namun, data pasien ini hanya dapat membuktikan korelasi. Mendemonstrasikan sebab-akibat serta mengungkap mekanisme yang berperan akan membutuhkan eksperimen terkontrol di laboratorium.

“Kami tahu ada hubungan antara jaringan adiposa termogenik, lemak cokelat, dan hipertensi, tetapi kami tidak memiliki pemahaman mekanistik tentang alasannya,” kata Mascha Koenen, seorang peneliti pascadoktoral di laboratorium Cohen.

Jadi, tim tersebut merekayasa model tikus yang sehat dalam segala hal kecuali satu: hilangnya identitas lemak beige ​​sepenuhnya, yaitu lemak cokelat yang dapat diinduksi pada manusia dewasa. Dengan menghapus gen Prdm16 secara khusus di sel lemak, para peneliti secara selektif menghilangkan identitas lemak krem ​​pada tikus yang sehat, mengisolasi variabel lemak krem ​​dari faktor-faktor pengganggu, seperti obesitas atau peradangan.

Itu adalah perubahan yang tampaknya kecil namun berdampak besar. Lemak yang membungkus pembuluh darah tikus hasil rekayasa genetika ini mulai mengekspresikan penanda lemak putih, termasuk angiotensinogen, prekursor hormon utama yang meningkatkan tekanan darah.

Tikus-tikus tersebut mengalami peningkatan tekanan darah dan tekanan arteri rata-rata, dan analisis jaringan mengungkapkan bahwa jaringan fibrosa yang kaku mulai menumpuk di sekitar pembuluh darah.

Dan ketika tim menguji arteri dari hewan-hewan ini, mereka menemukan bahwa pembuluh darah telah mengembangkan hipersensitivitas yang mencolok terhadap angiotensin II, salah satu sinyal tekanan darah terkuat dalam tubuh.

Lebih lanjut, pengurutan RNA inti tunggal mengungkapkan bahwa, tanpa lemak beige, sel-sel vaskular telah mengaktifkan program gen yang mendorong jaringan fibrosa yang kaku, yang membuat pembuluh darah kurang fleksibel, memaksa jantung untuk memompa lebih keras, dan meningkatkan tekanan darah.

Untuk menentukan sinyal yang bertanggung jawab atas perubahan ini, tim menguji mediator yang disekresikan yang dilepaskan oleh sel-sel lemak yang kekurangan lemak beige, dan menemukan bahwa transfer cairan ini ke sel-sel vaskular saja dapat mengaktifkan gen yang mendorong jaringan fibrosa.

Dengan bantuan kumpulan data ekspresi gen dan protein yang besar, para peneliti mengidentifikasi satu enzim yang disekresikan oleh adiposit ini, QSOX1, yang telah dikaitkan dengan remodeling jaringan pada kanker.

Mereka menemukan bahwa lemak beige biasanya menjaga QSOX1 tetap nonaktif, tetapi ketika identitas beige hilang, enzim tersebut diproduksi secara berlebihan dan ini memicu serangkaian peristiwa yang menyebabkan hipertensi.

Akhirnya, untuk mengonfirmasi bahwa QSOX1 adalah penyebabnya, tim tersebut merekayasa tikus tanpa Prdm16 maupun Qsox1. Tikus-tikus ini, seperti yang diprediksi, tidak memiliki lemak beige atau disfungsi vaskular.

Secara bersamaan, data tersebut mengungkapkan poros pensinyalan yang independen dari obesitas di mana hilangnya identitas lemak beige melepaskan QSOX1, memicu remodeling pembuluh darah yang berbahaya dan meningkatkan tekanan darah.

Aplikasi pada manusia

Para peneliti juga melaporkan bahwa, dalam kohort klinis besar, orang yang membawa mutasi pada PRDM16, yakni gen yang sama yang hilangnya mengaktifkan QSOX1 pada tikus, menunjukkan tekanan darah yang lebih tinggi, menunjukkan bahwa pengamatan mereka tentang lemak beige dan hipertensi pada tikus dapat diterapkan dengan baik pada manusia.

Hasil ini dapat membuka jalan luas untuk penelitian di masa mendatang, mulai dari memeriksa bagaimana QSOX1 membentuk kembali kerangka di sekitar pembuluh darah dan menentukan bagian mana dari reseptor angiotensin yang mungkin diubahnya, hingga mengeksplorasi bagaimana perbedaan lemak di sekitar pembuluh darah memengaruhi di mana penyakit paling mungkin berkembang.

Hasil ini juga meningkatkan kemungkinan pendekatan terapeutik di masa depan untuk hipertensi, termasuk prospek menargetkan QSOX1. (BS)