Berandasehat.id – Tim ilmuwan UCLA berhasil mengidentifikasi populasi sel imun ‘nakal’ yang diam-diam menumpuk di jaringan yang menua dan di hati orang-orang dengan penyakit perlemakan hati.

Mereka menemukan bahwa membersihkan sel-sel ini secara dramatis mengurangi peradangan dan membalikkan kerusakan hati pada tikus, bahkan ketika hewan-hewan tersebut tetap mengonsumsi makanan yang tidak sehat.

Studi yang diterbitkan di Nature Aging berpusat pada proses yang disebut penuaan seluler, respons stres di mana sel-sel berhenti membelah tetapi menolak untuk mati. Alih-alih menghilang secara perlahan, apa yang disebut ‘sel zombie’ itu tetap berada di jaringan dan mengeluarkan campuran sinyal peradangan beracun.

“Sel-sel senescent cukup jarang, tetapi bayangkan seperti mobil mogok di jalan tol,” kata Anthony Covarrubias, penulis senior studi dan anggota Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research di UCLA.

Sel senescent, alias ‘sel zombie’ adalah sel yang rusak yang berhenti membelah secara permanen tetapi tidak mati, melainkan menumpuk di jaringan seiring bertambahnya usia.

“Satu mobil yang mogok saja dapat menyebabkan kemacetan lalu lintas sejauh bermil-mil. Sekarang bayangkan lima atau sepuluh mobil yang perlahan-lahan menumpuk. Itulah yang dilakukan sel-sel ini pada jaringan: bahkan sejumlah kecil sel pun dapat menyebabkan gangguan yang sangat besar,” imbuh Covarrubias.

Selama bertahun-tahun, para ilmuwan memperdebatkan apakah makrofag—sel imun besar yang berpatroli di setiap jaringan dalam tubuh, menelan puing-puing, patogen, dan sel-sel yang mati—benar-benar dapat mengalami penuaan. Pandangan yang berlaku adalah bahwa mereka tidak bisa.

Sebagian dari kebingungan tersebut berasal dari biologi: makrofag secara alami menampilkan beberapa penanda molekuler penuaan bahkan ketika sehat, sehingga sulit untuk membedakan sel yang benar-benar disfungsional dari sel yang hanya melakukan tugasnya.

Tim UCLA menyelesaikan masalah ini dengan mengidentifikasi tanda molekuler—dua protein, p21 dan TREM2, yang kombinasinya secara andal menandai makrofag yang benar-benar mengalami penuaan: tidak lagi berfungsi, tetapi terus-menerus menyebabkan peradangan pada jaringan di sekitarnya.

Dengan menggunakan penanda ini, para peneliti menemukan bahwa proporsi makrofag senescent di hati meningkat dari sekitar 5% pada tikus muda menjadi hampir 60–80% pada tikus tua, yang sangat berkaitan dengan peningkatan peradangan hati kronis selama penuaan normal. Namun, ternyata penuaan bukanlah satu-satunya pemicu.

Para peneliti menemukan bahwa kolesterol berlebih juga dapat mendorong makrofag ke keadaan senescent. Ketika tim memaparkan makrofag sehat pada kadar kolesterol LDL yang tinggi di laboratorium, sel-sel tersebut mengembangkan ciri khas senescent: mereka berhenti membelah, mulai mengeluarkan protein inflamasi, dan menunjukkan penanda p21-TREM2 yang khas.

“Secara fisiologis, makrofag dapat menangani metabolisme kolesterol,” kata Ivan Salladay-Perez, penulis pertama studi, mahasiswa pascasarjana di laboratorium Covarrubias.

“Namun dalam kondisi kronis, ini bersifat patologis. Dan ketika melihat penyakit perlemakan hati yang disebabkan oleh kelebihan nutrisi dan terlalu banyak kolesterol dalam darah, kelebihan kolesterol tersebut tampaknya menjadi pendorong utama populasi makrofag yang menua,” bebernya.

Temuan ini menimbulkan pertanyaan yang lebih luas yang sedang diteliti oleh tim: apakah diet tinggi kolesterol dan tinggi lemak mempercepat penuaan biologis dengan mendorong penuaan makrofag di berbagai jaringan, tidak hanya hati, tetapi berpotensi juga otak, jantung, dan lemak.

Membalikkan kerusakan hati

Untuk menguji apakah membersihkan makrofag yang menua dapat membantu mengatasi perlemakan hati, para peneliti mengobati tikus dengan ABT-263, obat yang secara selektif memicu kematian sel pada sel-sel yang menua. Hasilnya sangat mengejutkan: Pada tikus transgenik yang diberi diet tinggi lemak dan tinggi kolesterol—model untuk penyakit hati metabolik manusia—obat tersebut mengurangi berat hati dari sekitar 7% dari total berat badan kembali ke 4–5% yang sehat.

Berat badan secara keseluruhan juga turun 25% dari rata-rata 40 gram kembali ke tingkat normal sekitar 30 gram. Hati yang diobati tampak lebih kecil dan berwarna merah lebih sehat dibandingkan dengan hati yang membesar, kekuningan, dan berlemak pada hewan yang tidak diobati.

Temuan ini menunjukkan bahwa membersihkan makrofag senescent dari hati sudah cukup untuk menghasilkan manfaat metabolik yang signifikan bahkan tanpa intervensi diet.

“Itulah yang membuat saya kagum,” kata Salladay-Perez. “Menghilangkan sel senescent tidak hanya memperlambat perlemakan hati—tetapi sebenarnya membalikkannya.”

Untuk menentukan apakah temuan ini relevan dengan penyakit manusia, tim beralih ke data pasien yang ada. Menganalisis kumpulan data genomik yang tersedia untuk umum dari biopsi hati, mereka menemukan tanda makrofag senescent yang sama meningkat secara signifikan pada hati yang sakit dibandingkan dengan hati yang sehat, menunjukkan bahwa penuaan makrofag berperan dalam penyakit hati kronis manusia, bukan hanya pada tikus. (BS)