Berandasehat.id – Penelitian baru dari Institut Penelitian Medis Garvan dan UNSW Sydney membantu menjelaskan mengapa perempuan secara signifikan lebih mungkin didiagnosis menderita penyakit autoimun—suatu kondisi di mana sistem kekebalan tubuh salah berfungsi dan secara keliru menyerang jaringan sehat tubuh sendiri.

Meskipun kondisi seperti lupus memengaruhi hingga sembilan perempuan untuk setiap satu laki-laki, alasan genetik yang mendasari bias jenis kelamin ini masih belum jelas.

Kini, para peneliti telah menemukan lebih dari 1.000 saklar genetik yang beroperasi secara berbeda pada sel imun perempuan dan laki-laki, yang mendorong aktivitas keseluruhan jalur peradangan yang lebih tinggi pada perempuan.

Studi yang diterbitkan dalam The American Journal of Human Genetics menambahkan bukti penting bahwa penyakit muncul secara berbeda pada laki-laki dan perempuan, menekankan perlunya memasukkan kedua jenis kelamin dalam penelitian medis, yang secara historis bergantung pada kelompok laki-laki.

“Temuan kami menunjukkan bahwa sistem kekebalan tubuh perlu dipelajari dengan mempertimbangkan jenis kelamin,” kata Dr. Seyhan Yazar dari Garvan, penulis pertama studi ini. “Meskipun kita tahu sistem kekebalan tubuh pria dan wanita berbeda, banyak penelitian masih mengabaikan perbedaan ini, yang dapat membatasi seberapa baik kita memahami penyakit, dan pada gilirannya membiaskan pilihan pengobatan.”

Karena keterbatasan teknologi, perbedaan kekebalan antara jenis kelamin dipelajari menggunakan analisis darah massal, yang mengukur aktivitas rata-rata di seluruh campuran sel, sehingga menutupi perilaku sel tertentu.

Kemajuan dalam teknologi sel tunggal sekarang memungkinkan para peneliti untuk mempelajari sel kekebalan individu secara detail.

Studi ini adalah yang pertama untuk memeriksa perbedaan kekebalan antara pria dan wanita pada resolusi sel tunggal dalam skala ini.

Tim tersebut mengurutkan lebih dari 1,25 juta sel mononuklear darah tepi – sel kekebalan yang beredar dalam darah – dari hampir 1.000 individu sehat. Para peserta ini merupakan bagian dari kohort OneK1K, sebuah proyek besar Australia yang dirancang untuk memetakan bagaimana genetika memengaruhi sel kekebalan individu pada skala populasi.

Analisis tersebut mengungkap profil seluler yang berbeda antara kedua jenis kelamin. Laki-laki memiliki proporsi monosit yang lebih tinggi, sel yang bertindak sebagai penanggap imun pertama, dan aktivitas genetik mereka lebih terkonsentrasi pada pemeliharaan seluler dasar dan fungsi pembentukan protein.

Sebaliknya, perempuan memiliki tingkat sel imun yang lebih tinggi yang disebut sel B dan sel T regulator, dengan aktivitas genetik yang sangat condong ke jalur peradangan.

Penulis senior bersama Dr. Sara Ballouz, menyampaikan meskipun profil imun yang sangat reaktif ini memberi perempuan keuntungan dalam melawan infeksi virus, hal itu disertai dengan pertukaran biologis: kecenderungan yang lebih besar terhadap penyakit autoimun. “Di sisi lain, sel imun laki-laki kurang siap untuk peradangan, membuat laki-laki umumnya lebih rentan terhadap infeksi dan kanker non-reproduktif,” imbuhnya.

Sistem imun yang sangat reaktif selalu beroperasi dalam keadaan siaga tinggi. Meskipun kewaspadaan ini sangat baik untuk melawan ancaman nyata, hal itu membuat sistem lebih rentan terhadap ‘tembakan ramah’ yang tidak disengaja terhadap jaringan sehat tubuh sendiri yang menyebabkan penyakit autoimun.

Saklar genetik terkait dengan lupus

Karena para peneliti menganalisis data sel demi sel, mereka mampu menemukan variasi genetik spesifik jenis kelamin yang terlewatkan oleh studi massal sebelumnya.

Mereka meneliti saklar genetik yang aktif pada satu jenis kelamin tetapi tidak pada jenis kelamin lainnya – disebut lokus sifat kuantitatif ekspresi yang bertindak seperti pengatur volume yang mengontrol seberapa kuat suatu gen diaktifkan atau dinonaktifkan.

Sering diasumsikan bahwa perbedaan imun antara perempuan dan laki-laki terutama didorong oleh kromosom seks X dan Y. Yang mengejutkan, para peneliti menemukan bahwa saklar genetik spesifik jenis kelamin ini sebenarnya jauh lebih jarang ditemukan pada kromosom seks daripada yang diperkirakan.

Sebaliknya, mereka menemukan bahwa sebagian besar variasi ini berada pada autosom—kromosom bukan seks bersama—mengidentifikasi lebih dari 1.000 saklar genetik spesifik jenis kelamin di wilayah ini.

Kontrol genetik ini terkait langsung dengan kondisi autoimun. Tim tersebut menemukan varian spesifik yang memengaruhi ekspresi dua gen yang terkait dengan lupus eritematosus sistemik yang cenderung diekspresikan pada perempuan. Temuan ini membantu menjelaskan mengapa lupus sembilan kali lebih tinggi pada perempuan dibandingkan laki-laki.

Meskipun genetika hanyalah satu bagian dari teka-teki di samping faktor lain seperti hormon, variasi genetik yang mendasari ini menetapkan dasar biologis yang berbeda, mengubah cara kita memahami kerentanan terhadap penyakit.

“Ini adalah pertama kalinya kami menunjukkan bahwa perbedaan ini terjadi pada tingkat kontrol genetik, memberikan lapisan wawasan baru tentang imunitas manusia,” kata Dr. Ballouz.

Setelah menunjukkan bahwa gen yang cenderung diekspresikan pada perempuan sangat diperkaya dalam jalur peradangan, ilmuwan kini memiliki alasan biologis lain mengapa sistem kekebalan tubuh dapat lebih mudah secara keliru menyerang jaringan tubuh sendiri pada perempuan.

Bagi penderita kondisi seperti lupus, temuan ini menyoroti mengapa pengobatan autoimun yang banyak digunakan mungkin tidak efektif untuk semua orang.

Mengidentifikasi jalur genetik yang berbeda ini menggarisbawahi kebutuhan jangka panjang akan terapi yang sangat tertarget, menjauh dari imunosupresan luas yang menekan seluruh sistem kekebalan tubuh dan menuju pengobatan yang lebih tepat menargetkan presentasi penyakit seseorang.

Temuan ini menambah bukti kuat bahwa penyakit autoimun pada wanita dan pria mungkin tidak sama, dan cara mengobatinya mungkin tidak selalu sama. Saat ini, dokter mengandalkan pendekatan manajemen yang seragam untuk sebagian besar penyakit autoimun.

Pengobatan perlu disesuaikan tidak hanya dengan penyakitnya, tetapi juga dengan cara kerja sistem kekebalan tubuh pasien pada tingkat genetik dasar. (BS)