Berandasehat.id – Sebuah studi baru yang dipimpin oleh tim riset Cleveland Clinic telah mengidentifikasi sildenafil, terapi yang disetujui FDA untuk disfungsi ereksi (Viagra) dan hipertensi pulmonal (Ravatio), sebagai kandidat obat yang menjanjikan untuk membantu mencegah dan mengobati penyakit Alzheimer.

Menurut temuan yang dipublikasikan di Nature Aging, tim peneliti, yang dipimpin oleh Feixiong Cheng, Ph.D., dari Institut Kedokteran Genomic Cleveland Clinic, menggunakan metodologi komputasi untuk menyaring dan memvalidasi obat yang disetujui FDA sebagai terapi potensial untuk penyakit Alzheimer. 

Melalui analisis skala besar dari basis data lebih dari 7 juta pasien, mereka menentukan bahwa sildenafil dikaitkan dengan 69% penurunan insiden penyakit Alzheimer, menunjukkan perlunya tindak lanjut pengujian uji klinis dari kemanjuran/khasiat obat pada pasien dengan penyakit itu.

Ilustrasi lansia penyandang Alzheimer (dok. istimewa)

“Studi terbaru menunjukkan bahwa interaksi antara amiloid dan tau merupakan kontributor yang lebih besar untuk Alzheimer,” kata Dr. Cheng. “Oleh karena itu, kami berhipotesis bahwa obat yang menargetkan persimpangan jaringan molekuler dari amiloid dan endofenotipe tau harus memiliki potensi keberhasilan terbesar.”

Tanpa pengembangan pengobatan baru yang efektif, penyakit Alzheimer akan berdampak pada 13,8 juta orang Amerika pada tahun 2050, menggarisbawahi perlunya pengembangan strategi pencegahan dan pengobatan yang cepat. 

Penggunaan kembali obat (pemakaian obat yang sudah ada untuk tujuan terapeutik baru) menawarkan alternatif praktis untuk proses penemuan obat tradisional yang mahal dan memakan waktu.

“Makalah ini adalah contoh dari area penelitian yang berkembang dalam kedokteran presisi di mana data besar adalah kunci untuk menghubungkan titik-titik antara obat yang ada dan penyakit kompleks seperti Alzheimer,” kata Jean Yuan, MD, Ph.D., direktur program Translational Bioinformatika dan Pengembangan Obat di National Institute on Aging (NIA), bagian dari National Institutes of Health (NIH), yang mendanai penelitian ini. 

“Ini adalah salah satu dari banyak upaya yang kami dukung untuk menemukan obat yang ada atau senyawa aman yang tersedia untuk kondisi lain yang akan menjadi kandidat yang baik untuk uji klinis penyakit Alzheimer,” imbuhnya.

Tim Dr. Cheng telah menemukan bahwa memahami subtipe (endofenotipe) penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dapat membantu mengungkap mekanisme dasar yang umum dan mengarah pada penemuan target yang dapat ditindaklanjuti untuk penggunaan kembali obat yang sudah tersedia.

Penumpukan protein beta amiloid dan tau di otak menyebabkan plak amiloid dan tau neurofibrillary kusut—dua ciri perubahan otak terkait Alzheimer. Jumlah dan lokasi protein ini di otak dapat membantu menentukan endofenotipe. 

Namun, saat ini tidak ada pengobatan Alzheimer, anti-amiloid atau anti-tau molekul kecil yang disetujui FDA, dan banyak uji klinis untuk perawatan tersebut yang gagal dalam dekade terakhir.

Dengan menggunakan jaringan pemetaan gen yang besar, para peneliti mengintegrasikan data genetik dan biologis lainnya untuk menentukan mana dari lebih dari 1.600 obat yang disetujui FDA yang dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk penyakit Alzheimer. 

Mereka menunjukkan obat yang menargetkan amiloid dan tau memiliki skor yang lebih tinggi dibandingkan dengan obat yang hanya menargetkan satu atau yang lain. “Sildenafil, yang telah terbukti secara signifikan meningkatkan kognisi dan memori dalam model praklinis, disajikan sebagai kandidat obat terbaik,” kata Dr. Cheng.

Tim peneliti menggunakan database besar data klaim lebih dari 7 juta orang di AS untuk memeriksa hubungan antara sildenafil dan hasil penyakit Alzheimer dengan membandingkan pengguna sildenafil dengan non-pengguna. 

Analisis ini mencakup pasien yang menggunakan obat pembanding yang sedang dalam uji klinis aktif Alzheimer (losartan atau metformin) atau belum dilaporkan relevan dengan penyakit tersebut (diltiazem atau glimepiride).

Mereka menemukan bahwa pengguna sildenafil 69% lebih kecil kemungkinannya untuk mengembangkan penyakit Alzheimer dibandingkan pengguna non-sildenafil setelah 6 tahun masa tindak lanjut. Secara khusus, sildenafil memiliki 55% penurunan risiko penyakit dibandingkan dengan losartan, 63% dibandingkan dengan metformin, 65% dibandingkan dengan diltiazem dan 64% dibandingkan dengan glimepiride.

“Kami menemukan bahwa penggunaan sildenafil mengurangi kemungkinan Alzheimer pada individu dengan penyakit arteri koroner, hipertensi dan diabetes tipe 2, yang semuanya merupakan komorbiditas yang secara signifikan terkait dengan risiko penyakit, serta pada mereka yang tidak,” tambah Dr. Cheng.

Untuk mengeksplorasi lebih lanjut efek sildenafil pada penyakit Alzheimer, para peneliti mengembangkan model sel otak yang diturunkan dari pasien Alzheimer menggunakan sel punca. Dalam model tersebut, tim riset menemukan bahwa sildenafil meningkatkan pertumbuhan sel otak dan menurunkan hiperfosforilasi protein tau (ciri khas yang menyebabkan kusut neurofibrillary), menawarkan wawasan biologis tentang bagaimana sildenafil dapat memengaruhi perubahan otak terkait penyakit.

“Karena temuan kami hanya menetapkan hubungan antara penggunaan sildenafil dan penurunan insiden penyakit Alzheimer, kami sekarang merencanakan percobaan mekanistik dan uji klinis acak fase II untuk menguji kausalitas dan mengkonfirmasi manfaat klinis sildenafil untuk pasien Alzheimer,” kata Dr. Cheng.

“Kami juga memperkirakan pendekatan ini diterapkan pada penyakit neurodegeneratif lainnya, termasuk penyakit Parkinson dan amyotrophic lateral sclerosis, untuk mempercepat proses penemuan obat,” tandasnya. (BS)